EGFR 传统遗传基因突变关键以第 19 外显子缺少和L858R 点突变为主导，占 EGFR 突变的90%。而EGFR-RAD51 结合则是一种稀有的致癌物质遗传基因出现异常，临床医学治疗的材料较少。
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最近Lung Cancer汇报了一例普遍迁移的肺腺癌（NSCLC）年青男士患者（无既往史），对第三代 EGFR 酪氨酸激酶缓聚剂（TKI）奥希替尼不断 9 个多月几乎彻底的全身上下和脑内反映实例。
根据此实例，大家综合性现在的研究成果来讨论 EGFR TKI、免疫系统治疗及有关协同治疗对策在少见 EGFR 变异类型 NSCLC 中的应用前景。
病案
男士，30 岁，不抽烟。以往有肥胖症、血压高、重度抑郁病历（氟伏沙明治疗）。下背痛、右边头颈淋巴肿大 2 个月，无发烫、王氏伸筋壮骨健康出冷汗、体重下降。病情中，患者有轻微头疼，无其它中枢神经系统病症。
全身上下 PET-CT示后轴人体骨骼高发灶区疾病 FDG 摄入，在其中一部分疾病为皮下组织成份；颌下腺、头颈、纵膈、腋下淋巴结达 3 cm，双侧肺结节多，达 0.6 cm，异常继发性变病，原发性恶性肿瘤未确立 (图 1A)。
头部 MRI 查验发觉高发脑本质变病 (最少 40 处)，疾病周边无显著浮肿，无软骨膜提高征兆（图 2A）。
淋巴结活检表明腺癌，TTF-1 和 Napsin A 免疫组化呈阳性，提醒原发肝癌。
因为患者存有长时间负荷的病症性疾病，原始应用卡铂(AUC 5) 和培美曲塞(500 mg/m2)开展治疗，并对其椎间盘位置开展姑息性放化疗，与此同时开展 Oncomine52 遗传基因 NGS panel 检验。NGS 检测期内，患者全脑开发放化疗被延迟。
NGS 检验表明EGFR-RAD51 结合呈阳性，并发觉别的遗传基因突变种类包含 KRAS 增加 (不确定性)、MTAP 缺少、CDKN2A/B 缺失和 TP53 P177T 突变。TMB 为 0 mut/Mb。
依据检查结论，因为患者恶性肿瘤容积变小不明显 (依据 RECIST 规范，病况平稳，图 1B)，且中枢系统（CNS）无改进 (脑内平稳，图 2B)，治疗计划方案改成奥希替尼(80 mg/d)。
患者可碰触的淋巴结转移和腰疼在治疗后不久 (2 个星期内) 获得大大提高，除此之外，头部变病也获得大大提高（图 2C），而且通过不断 PET-CT 查验，奥希替尼治疗 2 个月后的效果明显 (图 1C/D)。
图 1. 治疗期内 PET-CT 结论
A：基准线结论；B：2个时间的铂类放化疗后；
C: 奥希替尼治疗 2 个月后；D. 奥希替尼治疗 6 王氏伸筋壮骨电话 个月后
图 2. 治疗期内开展头部 MRI 扫描仪
A：基准线结论；B：2个时间的铂类放化疗后；
C: 奥希替尼治疗 6 个月后
治疗有关毒副作用包含手指甲沟炎和痘痘样脸部疹子，治疗全过程中未发觉新冠肺炎或肝炎病症的征兆，在 9 个月的复诊中，患者的临床表现获得明显改进，迄今仍在接纳治疗中。
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EGFR 结合突变病例报告归纳
EGFR 结合突变属于少见抑制剂突变种类。目前为止，仅发布了 12 例带上 EGFR 结合体突变的患者接纳 EGFR TKIs 的病例报告（表 1）。
全部带上 EGFR 结合的 NSCLC 患者均接纳第一代和第二代 TKI 治疗，结合种类以EGFR-RAD51（N=7）占多数，次之是EGFR-KIF5B（N=2）、EGFR-PURB（N=1）、EGFR -SEPTIN14(N=1) 和EGFR-IGR(N=1)。
6 名患者接纳厄洛替尼治疗，3 名患者接受阿法替尼治疗，2 名患者接纳埃克替尼治疗，一例 EGFR-IGR 结合伴 EGFR 增加的患者接纳吉非替尼协同西妥昔单抗治疗。除 1 例最好反映为平稳（SD）外，全部患者均做到一部分减轻（PR）。
除 1 例患者外，全部患者的临床医学获利不断到发布截至日期，治疗延续时间为 2 至 36 个月。唯一病症进度的患者带上 KIF5B-EGFR 结合，接纳阿法替尼治疗共 11 个月。
表 1. 接受 EGFR TKIs 治疗的 EGFR 结合突变患者的临床医学材料
彩色图库：
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少见 EGFR 突变的新起治疗
EGFR 的少见突变占 NSCLC 中 EGFR 突变的15%，因为癌症的高患病率，每一年约确诊 3 万例。现阶段，靶王氏伸筋健骨胶囊向治疗药物针对少见 EGFR 突变表明出不一样的功效，这在于外显子 18-21 内的分子结构转变，这种转变仍未彻底明确。
外显子 18 的 G719X、外显子 21 的 L861Q、外显子 20 的 S768I和外显子 20 插进的更换突变是少见突变中最多见的突变种类。
图 3. NSCLC 中 EGFR 突变工作频率，彩色图库：
图 4. EGFR 突变的具体位置和 EGFR 的结构类型，彩色图库：
1. 免疫检查点缓聚剂用以少见 EGFR 突变治疗
临床医学前数据信息说明，EGFR 的繁杂突变比单一少见突变对 EGFR 缓聚剂（EGFRi）治疗更比较敏感。在少见和繁杂 EGFR 突变组成中，对 EGFRi 的敏感度很可能遭受特殊的共产生爱人突变的危害。
Chiu 等人观测到 G719X L861Q（88.9%）与 G719X S768I（50%）中间的化学反应率差别。L858R Ex19Del 复合型突变在 EGFRi 治疗后中位 PFS 做到 9.5 个月，这与单一 L858R 或 Ex19Del 突变患者的中位 PFS 类似，这说明 EGFRi 针对这类繁杂突变与相对的单独突变的敏感度非常。
愈来愈多的证明适用免疫治疗在 NSCLC 中的应用，与放化疗对比，包含帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗以内的 PD-1/PD-L1 缓聚剂在约20%的末期 NSCLC 患者中展示出明显的 PFS 和 OS 获利。
有分析表明对应用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者的回顾性研究表明，与带上传统突变的患者对比，带上 G719X 和第 20 外显子插进突变的患者反倒具备更长的中位 PFS（8.4 个月 vs1.6 个月）。
而应用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗的 G719X 或 20 外显子插进突变患者的中位 PFS 为 8.4 个月，而应用阿法替尼治疗的 G719X 或 20 外显子插进突变患者的中位 PFS 各自为 13.8 个月或 2.7 个月。
这种数据信息提醒大家，免疫系统治疗可能是对第 20 外显子插进突变的NSCLC患者不错的一个治疗挑选，但对 G719X 突变种类则并不是；将来必须更高样本数的临床研究来认证免疫治疗对别的少见 EGFR 突变的功效，必须明确免疫治疗是不是好于原有的 EGFRi 如阿法替尼。除此之外，有多种科学研究表明，在 EGFR 突变患者中，免疫系统治疗后的中位 OS 与 PD-L1 的表述水准并没有明显差别。
一篇病案科学研究报导，4 例患者中有 3 例存有 G719X 突变，应用帕博利珠单抗治疗后合理，另一例患者有 E746_T751delinsA T790M 的复合型突变，虽然该患者存有 PD-L1 高表述（60%），但对帕博利珠单抗治疗无反映。
另一项分析则报导，13 例 EGFR 突变患者中有 2 例在 NSCLC 的 I 期随诊中远期生存，这种患者均存有少见突变(G719A 和第 20 外显子插进突变)，且 PD-L1 低表述（
因而，将来临床医学运用免疫检查点缓聚剂治疗带上 EGFR 突变 NSCLC 的患者时，仍必须处理生物标志物的预测分析回复问题。
2. EGFRi 协同治疗对策用以少见 EGFR 突变治疗
一项 III 期实验发觉，与吉非替尼独立治疗对比，吉非替尼协同卡铂治疗明显增加了第 19、21 或 18 外显子致敏物突变患者的中位 PFS(16 个月 vs 8 个月)。这提醒大家将来的临床研究可以探寻培美曲塞-卡铂协同阿法替尼治疗 G719X、S768I 或 L861Q 突变患者的功效。
IMpower150 实验发觉，对比贝伐珠单抗协同放化疗，阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 多西紫杉醇 卡铂的四药协同计划方案在 EGFR 或 ALK 突变的患者中有明显的获利，在 ORR、PFS、OS 上父获得呈阳性结论。IMpower130 测试报告，应用阿替利珠单抗 放化疗治疗对带上 EGFR 突变的患者并没有获利。
特别注意的是，IMpower130 实验在协同对策中并没有列入贝伐珠单抗，这说明贝伐珠单抗很有可能对 EGFR 突变患者的活力很重要。
IMpower150 实验中消息的中位 PFS 获利很有可能有希望用以治疗对目前 EGFRi 无化学反应的少见 EGFR 突变患者。但是，IMpower150 实验和 IMpower130 试验都将其关键终点站清除了 EGFR 突变的患者。因而，针对免疫系统治疗-放化疗协同治疗对少见 EGFR 突变患者的功效，还没法得出结论。
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总的来说，有关协同治疗的毒素问题要进一步探寻，还必须准确的检验方式 以鉴别少见的 EGFR 突变种类。现阶段的分析是根据小样本数及其欠缺可预测性生物标志物，将来必须临床前研究和大范本的临床研究来探寻少见 EGFR 突变种类的治疗对策。
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